全球观察：曹彬教授：「呼吸道病毒性感染中毒症」的表现、潜在机制？与细菌性脓毒症的治疗有何异同？
重症肺炎与宿主抗病毒的免疫功能直接相关
(资料图片仅供参考)
重症是我们研究的核心科学问题，大家越来越清楚，有些患者感染病毒之后成为轻症甚至无症状感染者，而有的患者则成为重症肺炎，甚至伴有ARDS、细胞因子风暴、凝血功能障碍和多器官功能障碍。这些与宿主抗病毒的免疫功能直接相关。
过去十年，我们逐渐了解到某些大家公认的病毒性肺炎重症的高危因素，如免疫功能缺陷、高龄；如合并慢阻肺、哮喘、高血压、糖尿病等基础疾病；如肥胖；如晚期妊娠等，这些都是从临床总结出来的高危因素。但其本质是宿主在面对一个新的病原体入侵时，它的天然免疫是否能快速应答、免疫应答的程度，以及适应性免疫的应答水平。
相关宿主的免疫反应与其发生重症直接关联，但这些知识我们现在还未充分地应用于临床工作中。临床上评价宿主的免疫反应，目前手段还比较有限。最常用的是血常规检查，但我们对血常规结果的解读有时并不全面，比如有的医生只看白细胞总数或者中性粒细胞百分比，其实在血常规信息解读时，还需要仔细解读淋巴细胞、中性粒细胞、单个核细胞的绝对数，病人有无贫血？贫血是正常细胞的贫血还是大细胞、小细胞的贫血？包括病人的血小板数量……这些信息都对全面理解患者的宿主免疫应答有帮助。
有些医院通过流式细胞术，对于外周血中单个核细胞的分类做了细化，能够看到T淋巴细胞数，以及主要以CD4这种细胞marker为代表的细胞数量，CD4、CD8双阳性的细胞数量，但对于T细胞免疫应答的功能，现在临床上并不常用。可能以后在临床工作中大家会越来越多地使用评价宿主抗感染免疫的方法和手段，帮助我们更好地预测这个患者在面对病原体感染时可能的预后和转归。科学发现转化为临床实践可能需要一些时间，但这种趋势是必然的。
重症COVID-19属于脓毒症（Sepsis）范畴
过去几年，大家一次次看到重症新冠患者存在多器官功能障碍，最熟悉当属病毒性肺炎。严重的病毒性肺炎可合并呼吸衰竭和ARDS，一部分严重患者同时存在代谢性酸中毒和内环境紊乱，部分患者出现急性肾损伤、急性心肌损伤甚至猝死，包括凝血功能障碍、下肢深静脉血栓和急性肺栓塞等。
新冠早期，我团队收集了重症新冠患者的临床数据进行两项研究，国内其他同行团队也有类似发现，发现重型的新型冠状病毒肺炎患者会出现多器官功能障碍和损伤，比如ARDS，它的发生在不同研究报道中占比从20%到60%，急性心肌损伤从10%到20%，凝血功能障碍也近20%，急性肾损伤从7%到近30%，还有继发感染、肝功能障碍、高血糖、消化道出血和休克，这些临床表现大家越来越熟悉。
中国脓毒症病例不断上升
对照脓毒症（Sepsis）的诊断标准，它主要的定义是：宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。诊断sepsis的临床标准：快速序贯器官衰竭评分（qSOFA）≧2分；序贯器官衰竭评分（SOFA）≧2分。sepsis最严重的临床情况就是感染休克，即Septic shock，表现为明显的循环、细胞和代谢异常，死亡率显著上升。它的诊断标准：1.脓毒症伴有持续低血压。此时需要使用血管升压药物维持MAP≥65mmhg；2.血清乳酸水平>2 mmol/L (18mg/dL)。
既往大家对于Sepsis的认识局限为细菌感染造成的菌血症所导致的Sepsis，近年来我们认识到，单纯的病毒感染同样也可以引起抗感染免疫失调，可以引起危及生命的严重的器官功能障碍。
以新型冠状病毒感染为例，重症COVID-19导致多器官障碍（如：肺炎，呼吸衰竭，急性呼吸窘迫综合征；代谢性酸中毒和内环境紊乱；急性肾损伤；急性心脏损伤；……）完全符合Sepsis的诊断标准。
这是2017年全球与Sepsis相关的死亡人数。2017年，在全球估计有4890万的脓毒症病例，1100万脓毒症相关死亡。图表中所示就是2017 年，按年龄分组，Sepsis相关死亡的百分比。排列Sepsis死亡患者诱因前5位的分别是：下呼吸道感染、腹泻类疾病、新生儿疾病、中风、肝硬化。感染导致的Sepsis的死亡人数为606万，下呼吸道感染是死亡患者病因的第一位。
2017-2019年中国Sepsis统计数据可见，2017-2019年，中国脓毒症病例不断上升，2019年估计达到400万脓毒症病例，死亡病例达27万。这些数据来自国家医疗服务数据中心，国家死亡率监测系统。
病毒所致下呼吸道感染引起的Sepsis亟待重视
我们团队曾牵头全国最大的多中心社区获得性肺炎的病原学研究，结果发现病毒性肺炎占所有成人社区活动肺炎的1/3以上。从这项回顾性队列研究发现，诊断为病毒性社区获得性肺炎但不合并细菌感染的住院患者，61%发生了Sepsis；流感病毒和非流感的病毒感染患者在住院期间发生 Sepsis的比例分别为40.1%和39.6%。饼状图中可见，高达42%的Sepsis细菌培养阴性。
引起Sepsis最主要的感染的是下呼吸道感染。下呼吸道感染中，过去大家对于病毒性下呼吸道感染诊断因手段的缺乏，病毒性肺炎的诊断较少，随着现在新的诊断手段尤其分子生物学诊断技术手段的发展，发现病毒性肺炎和细菌性肺炎其实占有同样重要的地位。因此，既然Sepsis最主要的感染是下呼吸道感染，而下呼吸道感染中的病毒感染又占非常重要的地位，病毒引起的下呼吸道感染同样可以引起Sepsis，但是它的重要性并未得到重视。
比较呼吸道病毒感染导致的Sepsis与细菌性Sepsis（新冠前）的异同。临床表现都可按照SOFA评分进行判断，两种情况都可表现为出现多种器官损伤症状，且预后非常差，病死率非常高。区别在于，细菌性肺炎的致病菌为细菌，病毒性肺炎的致病菌为病毒；对细菌性肺炎的治疗是通过有效的抗菌药物，液体复苏 生命支持，免疫疗法无明确的循证医学证据，而呼吸道病毒在抗病毒治疗（干预病毒性脓毒症）中证据比较有限，免疫治疗方面非常欠缺。这反映了大家过去更多是去了解或认识细菌性脓毒症，而对于病毒引起的Sepsis，诊断方面比较忽视，治疗方面有所欠缺。
呼吸道病毒感染中毒症（RVS）的提出
通过我们团队在内的所有呼吸同道的共同努力，基于长期临床观察及研究，我们于2020年初首次提出了呼吸道病毒感染中毒症（Respiratory Viral Sepsis，RVS）的概念，希望大家在面对不同病原所引起的呼吸道感染时能有所区分，目的是为了使不同病原感染的患者得到更精准的治疗，能改善患者的预后。
关于Respiratory Viral Sepsis的文章一经发表得到了国际广泛的关注和认同，被Cell、Nature等引用465次，居ESI全球前1‰论文。同时被76个国家的831个机构引用，包括被哈佛大学医学院、耶鲁大学、哥伦比亚大学等的知名学者关注和引用。哈佛大学医学院Shappell教授曾点评说，「呼吸道病毒感染中毒症（RVS）的提出对重症新冠肺炎救治有重要意义」。
RVS的表现与潜在机制
我们关注到重症病毒性肺炎可能存在Respiratory Viral Sepsis的时间要回溯到对于病毒性肺炎所并发病毒血症的关注。2020年在救治重型COVID-19患者时，我们发现相对于预后较好的病毒性肺炎患者，预后差的这部分病例的血浆中病毒载量显著高于对照组（图示：重症 COVID-19患者存在高比例的病毒核酸血症。192名COVID-19患者血浆中，A：病毒核酸阳性率；B：病毒核酸载量动态变化。红色曲线代表存活病例，蓝色曲线代表死亡病例），说明病毒血症的存在与新冠患者重症及其死亡之间有直接相关性。
美国哈佛大学的一组研究者也发现，新冠高抗原血症和预后直接相关。抗原滴度大于1000组（紫色虚线-抗原≥1000ng/L）和小于1000组（红线-抗原＜1000ng/L）比较时，预后较差（预后指标：累计出院率-CIF）。
我们团队于2009年对腺病毒患者的研究中发现，腺病毒的病毒血症与不良预后、不良临床结局直接相关。因此大家可以认识到，病毒血症这个长期以来并不受关注的临床现象，在很多不同的呼吸道病毒都存在并有其规律，只是没有将它进行逻辑化和系统化。
电镜是重症病毒性肺炎存在病毒血症最直接的证据。死亡患者的组织，肺、心脏，甚至脾脏、肾脏、小肠，都可以看到病毒颗粒。大家可以思考一个问题：既然呼吸道病毒是从呼吸道侵入人体的，病毒为何会出现在心脏、脾脏、肾脏，甚至是子宫和睾丸？只有一种可能，病毒通过侵入下呼吸道播散到血液当中，随着血流又分布到全身多脏器。因此，在发病过程中，病毒血症是非常核心的关键环节。
我国科学家对新冠尸检标本进行了病毒检测，检测方法包括PCI、免疫组化、透射电镜。可以看到，除了理所应当在呼吸道组织（鼻咽、气管、肺）存在的病毒，心血管、免疫器官、消化器官、生殖器官、内分泌器官等多种器官都可以检测到病毒，再次间接证明了病毒血症的存在。
我们研究讨论病毒血症和病毒性的感染中毒症有何理论依据？细菌感染与病毒感染（Respiratory Viral vs Bacterial Sepsis）所引起的模式识别受体不同。对于细菌感染而言，我们较为熟知的比如革兰阴性菌，它更多是被宿主细胞TLR4来识别，还有一些细胞表面的TLR1、TLR2、TLR4、TLR6可以识别细菌，而对于病毒而言，它更多是通过病毒识别受体来进行识别，比如TLR3、TLR7、TLR9，还有一些特异的病毒识别受体（MDA-5、RIG-1），这些受体可以识别病毒。所以说不同受体的识别形式，导致宿主针对不同细菌和不同病毒，采用不同的宿主免疫反应以进行清除。
急性呼吸道病毒引起的RVS也存在发病机制上的特殊性。这种特殊性与细菌引起的Sepsis截然不同。最典型的是：近几年发现并非常关注的呼吸道病毒引起内皮损伤和凝血功能障碍，这是我们首次将凝血与抗凝治疗、病毒性肺炎与病毒性的Sepsis关联起来，而在过去细菌引起脓毒症时大家对它的关注非常少。因为宿主本身识别细菌和病毒启动的是不同的宿主免疫反应，因此在新冠时期，大家第一次获得了确凿的证据：小剂量的糖皮质激素对于重型和危重型的新冠病毒肺炎和新冠引起的Sepsis，治疗是有效的，之前对于其他病原所引起的重症肺炎和RVS，激素治疗干预的效果并没有充足的循证医学证据。
RVS与细菌性脓毒症的治疗异同
Sepsis国际指南对于抗感染治疗的建议当中，过度地强调了对抗菌药物的选择。其中讲得很细，甚至指出需要在诊断Sepsis几个小时就使用抗细菌药。
而且在抗菌药物的选择推荐中指出：1.对于感染甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）高风险的败血症或感染性休克的成年人，建议使用具有MRSA覆盖范围的经验性抗菌剂，而不是使用没有MRSA覆盖范围的抗菌剂；2.对于感染MRSA风险较低的败血症或感染性休克的成人，我们建议与未使用MRSA覆盖面的抗菌剂相比，不要使用具有MRSA覆盖面的经验性抗菌剂。
sepsis指南甚至谈到了抗真菌药物的选择，推荐中指出：1.对于真菌感染高危的脓毒症或感染性休克患者，我们建议使用经验性抗真菌治疗，而不是不使用抗真菌治疗；2.对于真菌感染风险低的脓毒症或感染性休克的成人，我们建议不要经验性使用抗真菌治疗。
但是，sepsis脓毒症指南对抗病毒药物的选择则没有任何推荐。从这个角度，也间接地反映了包括国内、国际在内的学术界对于RVS的忽视。
在抗菌素药物的选择中，指南认为应该立即使用抗菌药物，最好在诊断1小时使用，但大家需要注意：假如一个Sepsis的患者未能进行非常准确的鉴别诊断，患者本身是RVS，没有细菌感染证据，尽管临床上很像Sepsis，这时如果使用广谱抗生素（这些患者病情都很重，而临床医生尤其急诊科、ICU医生尤其喜欢使用非常广谱的抗细菌药物），对于患者而言不但没有用反而有害。
请大家仔细地注意一个细节：即使指南当中甚至已经考虑到了对于细菌感染和非感染因素的鉴别诊断，但指南当中根本没有提到对于细菌感染和病毒感染的鉴别诊断。这不能不说是我们目前国际、全世界对于Sepsis病毒感染的一个重大失误。实际上病毒感染并不少见，甚至非常常见。
当然也要看到，尽管在Sepsis的抗感染治疗当中，抗病毒治疗缺失，但我们现在至少对于常见的呼吸道病毒有可选择的抗病毒药物。比如流感病毒、新冠病毒。早期抗病毒治疗：指南推荐-奈玛特韦片/利托那韦 (Paxlovid)-适用人群为发病5天以内的轻、中型且伴有进展为重症高风险因素的成年患者……莫诺拉韦（Molnupiravir）-适用人群为发病5天以内的轻、中型且伴有进展为重症高风险因素的成年患者。以及最新上市的我国独立知识产权的抗病毒药物先诺特韦（Simnotrelvir）和VV116。
免疫调节剂，现在有越来越多的证据，对于呼吸道病毒感染所引起的Sepsis证明有效。比如小剂量的糖皮质激素、IL6抑制剂等。治疗用的免疫调节剂，细菌性脓毒症和RVS中的差别现已逐渐被大家所了解和认同。
最后想和大家再讨论一下未来RVS需要解决的几个重要的临床科学问题：1、呼吸道病毒突破气血屏障入血机制；2、呼吸道病毒感染免疫应答快速启动和稳态恢复机制；3、区分RVS与细菌性脓毒症的特异性血清标志物的发现与验证；4、RVS肺及肺外脏器损伤早期识别与干预。
小结
1、COVID-19给予了我们更全面、更深入认识呼吸道病毒感染中毒症（RVS）的机会；
2、呼吸道病毒感染中毒症（RVS）与细菌性脓毒症有很大区别；
3、抗病毒治疗联合免疫治疗所组成的个体化治疗可能是治疗呼吸道病毒感染中毒症的发展方向；
4、呼吸道病毒感染中毒症（RVS）待解决的临床科学问题需要建立在更多的基础和临床研究之上。
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专家介绍
曹彬
中日医院呼吸与危重症医学科（PCCM）主任；国家呼吸医学中心副主任；中国医学科学院呼吸病学研究院副院长；学术任职：中国医学科学院学术咨询委员会学部委员；中华医学会呼吸病学分会候任主任委员；中国抗癌协会第一届肿瘤呼吸病学专业委员会主任委员；国际流感和呼吸道病毒感染学会(ISIRV) 委员；Clinical Respiratory Journal副主编；《中华结核和呼吸杂志》副主编。
本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢曹彬教授的审阅修改！
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
本文完
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